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        Covid重癥用藥 - 2,6-二異丙基苯酚鎮靜劑的連續化合成工藝
        點擊次數:510 發布時間:2022-08-04



        研究背景


        C12H18O(2,6-二異丙基苯酚,化合物8)是一種用于麻醉和重癥監護醫學的靜脈藥物。在疫情大流行的高峰期,重癥監護患者需要長時間持續輸注C12H18O鎮靜劑來幫助他們呼吸,需求量大于供應量,所以其重要性變得更加明顯。


        【傳統方法面臨的挑戰】

        • C12H18O的低成本、低利潤率和制造難度阻礙了制藥公司的擴大生產;

        • 苯酚與丙烯氣體在路易酸催化下的傅克烷基化制備C12H18O的方法已經被廣泛的報道。然而,苛刻的反應條件、差的區位選擇性和繁瑣的精餾使得該方法對于C12H18O的連續流動多步合成缺乏吸引力。


        【新工藝優勢】

        • 研究者著手開發這種通用藥物的可擴展連續流合成,以生產這種有價值的原料藥;

        • 考慮到C12H18O作為乳劑靜脈注射給患者,新的合成方法可提供高純度(≥99.5%)的原料藥。


        本報道采用對羥基苯甲酸作為原料來提升傅克反應的區位選擇性,報道了一種高效的兩步連續流動化學疊縮工藝制備高純度的C12H18O的方法。

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        圖1. 連續流新工藝流程圖


        研究過程

        一. 傅克反應的區位選擇性及研究結果


        由于4-羥基苯甲酸的低溶解性,研究者轉用4-羥基苯甲酸甲酯作為研究底物。盡管如此,隨著反應的進行,溶液的粘度仍會顯著增加(與進料罐溶液相比),所以增加一股進料,將甲苯通過T型混合器引入反應器出口,以避免反應器通道內局部壓力過高。

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        表1. 第一步傅克反應的連續化設計和研究結果


        研究結果表明:

        • 將之前文獻報道的間歇反應條件在連續流動反應器上進行了測試,并沒有得到良好轉化的預期產物(Entry 1,表1);

        • 增加硫酸的當量濃度會增加反應的轉化率,但是停留時間的減少并不會促進反應(Entry 2-4,表2);

        • 篩選溫度和停留時間參數,以確定最佳反應條件,但由于起始原料或產品的分解,增加溫度和停留時間會導致總體產率的降低(Entry 5-8) ;

        • 參數優化產生了兩組適合進行第一步反應的條件:56°C,120分鐘(Entry 2)和120°C,5分鐘(Entry 8)。


        直接比較相同連續流動條件(Entry 1 & 2)與其間歇反應對比(Entry 9 & 10),也可以證明以連續方式制備C12H18O第一步中間體的優勢。



        二. 第二步脫羧反應的連續流工藝研究


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        圖2. 第二步脫羧反應連續流工藝流程


        研究者繼而轉向第二步脫羧反應的連續流工藝研究,優化設置雙泵進料系統,其中一個進料7的混合溶液,另一個進料氫氧化鈉水溶液。


        1. 溶劑選擇

        在兩相脫羧過程中,需要一種醇類溶劑作為水相和有機層之間的相轉移劑。對甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇進行了篩選。由于脫羧所需的高溫條件,2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑,且可以避免堵塞的發生。


        2. 工藝優化

        在甲苯:2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產生的轉化率最高,當反應在180°C下進行,停留時間為30分鐘時,反應未達到完全轉化(Entry 1,表2 )。隨著溫度逐漸升高到200°C,NaOH的量增加到6當量,35分鐘后原料幾乎完全轉化(Entry2-4,表2 ) 。

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        表2. 脫羧反應連續流工藝優化結果



        三. 兩步的疊縮工藝


        在以上實驗結果的基礎上,進而研究了這兩步的疊縮工藝。將第一步的反應混合物收集到接收罐中,在其中稀釋并丟棄含水酸層。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇(至0.67 M)稀釋有機層,隨后將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器,繼而進行脫羧步驟繼續以73%的分析產率生產C12H18O。

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        圖3.兩步的疊縮工藝及放大流程圖


        作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重復放大幾次,可以73%的核磁共振產率和49%的分離產率穩定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度)。


        實驗總結

        1. 連續流有機合成憑借其各種優勢帶來了研究、開發和制造的模式轉變,學術界和工業界都描述了其在活性藥物成分(API)制造中日益重要的作用。

        2. 研究者報道了一種使用連續流動化學生產C12H18O的多步驟工藝。五步工序的放大步驟(兩個連續流動化學合成、兩個半連續的提取方法和一個純化步驟)提供了高純度的C12H18O。

        3. 該工藝將兩個連續流化學步驟進行疊縮,使用簡單、廉價且易于獲得的試劑,最大限度地減少了兩步傅克反應中形成的雜質數量,為這種廣泛使用的活性藥物成分提供了一種可行的方法。

        4. 該方法將傅克反應和脫羧反應進行工藝強化,傅克反應的反應溫度達到120℃,停留時間5分鐘;脫羧反應將所有反應體系(水和2-乙氧基乙醇)加熱到沸點(200°C)以上,提高反應速率和轉化率,停留時間為35分鐘。


        參考文獻:Org. Process Res. Dev. June 23, 2022


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